В модельном бизнесе с 11 лет, впервые появилась на обложке итальянского журнала «Lei». Позднее известный американский фотограф Ричард Аведон предложил ей фотосессию для журнала «Mademoiselle». Когда редактор журнала узнал возраст модели, он поспешил снять фотографию Йовович. Только после предупреждения со стороны Аведона фотографии были восстановлены. Проблема привлечения несовершеннолетних в шоу-бизнес на несколько месяцев стала предметом разговоров американских ток-шоу. В этот год Милла появилась на обложках 15 журналов.

Милла Йовович участвовала в рекламной кампании Revlon «Самые незабываемые женщины мира». Она заключила контракты с Hugo Boss, Guess, Calvin Klein; гонорары достигали 3 тысяч долларов в день. C 1998 года — рекламное лицо L'Oreal.

В кино впервые снялась в 13 лет в фильме Залмана Кинга «Слияние двух лун» (1988). В 15 лет снялась в главной роли в фильме «Возвращение в голубую лагуну» (1991). В 1992 году в картине «Чаплин» сыграла жену Чарли Чаплина — Милдред Харрис. На съёмках фильма «Под кайфом в смятении», где она играла эпизодическую роль, Йовович познакомилась с актёром Шоном Эндрюсом. Они поженились в октябре 1992 года, но уже через месяц развелись.

В 1994 году Йовович выпускает свой первый музыкальный альбом «The Divine Comedy» («Божественная комедия»). Йовович отправляется со своей группой «Plastic Has Memory» в гастроли по Европе и США.

Однако в 1996 году она возвращается в кино, участвуя в кастинге на роль в фильме режиссёра Люка Бессона. Со второй попытки она получает роль и в 1997 году снимается в фильме «Пятый элемент». В конце года она выходит замуж за Бессона. В 1999 году играла роль Жанны Д`Арк в одноимённом фильме Бессона и в этом же году развелась с ним. В 1998 году Йовович предстала в роли проститутки в картине Спайка Ли «Его игра» с Дензелом Вашингтоном.

В 2000 году на открытии Берлинского кинофестиваля состоялась премьера нового фильма с участием Йовович и Мела Гибсона — картины Вима Вендерса «Отель „Миллион долларов“» по сценарию солиста группы U2 — Боно. Картина получила приз фестиваля — «Серебряного медведя». В 2001 году Йовович снялась в комедии Бена Стиллера «Образцовый самец».

Йовович совместно с моделью Кармен Хоук является создателем линии одежды «Jovovich-Hawk». В 2004 году была самой высокооплачиваемой моделью, рекламируя косметику L'Oreal. Согласно рейтингу журнала Forbes её доход составил 10,5 млн долларов (с учётом гонораров за съёмки в фильмах).

Снялась в трёх боевиках «Обитель зла» режиссёра Пола Андерсона. В марте 2006 года вышел триллер «Ультрафиолет». В том же году состоялся ограниченный релиз криминальной драмы «45-й калибр». Йовович должна появиться в четвёртой части «Обители зла». На официальном сайте Йовович объявлено об участии в фильме Пола Верхувена «The Winter Queen» по роману Бориса Акунина. 28 февраля 2007 года Верхувен сообщил, что название фильма будет изменено в соответствии с оригиналом на «Азазель» (Азазель — демон пустыни по верованиям древних евреев). Новое название, по его мнению, является более интригующим.

Рост Миллы — 174 см.
В детстве Милла ходила в садик в Днепропетровске.
В начале 1980-х годов её родители работали прислугой в доме режиссёра Брайана де Пальма.
В школе к ней неприязненно относились другие дети из-за того, что её родители были из Советского Союза (что было связано с новым витком «холодной войны»).
Когда Йовович исполнилось 15 лет, её отец был осуждён за финансовые махинации с медицинскими страховками (провёл семь лет в местах лишения свободы).
На пробы «Пятого элемента» Милла пришла с вызывающим макияжем — и ей отказали. Но потом Люк Бессон случайно увидел её без косметики в одном из отелей Лос-Анджелеса и предложил пройти кастинг повторно.
На официальном сайте публикует выдержки из дневника, где рассказывает о различных событиях в своей жизни. В частности, Йовович делится впечатлениями от прочитанных книг (фамилию Владимира Набокова она пишет с ошибкой — Nabakov).
Милла Йовович — левша, однако играет на гитаре и стреляет из оружия правой рукой.

Была замужем за актёром Шоном Эндрюсом и режиссёром Люком Бессоном. 3 ноября 2007 года родила дочь Эвер Габо (отец — режиссёр Пол Андерсон).

1988 Слияние двух лун Two Moon Junction Саманта
1988 Ночной поезд в Катманду The Night Train to Kathmandu Лилу Маклеод
1991 Возвращение в голубую лагуну Return to the Blue Lagoon Лилли
1992 Каффс Kuffs Майя Карлтон
1992 Чаплин Chaplin Милдред Харрис
1993 Под кайфом в смятении Dazed and Confused Мичелл Беррос
1997 Пятый элемент The Fifth Element Лилу
1998 Его Игра He Got Game Дакота Бёрнс
1999 Жанна д`Арк The Messenger: The Story of Joan of Arc Жанна д`Арк
2000 Отель «Миллион долларов» The Million Dollar Hotel Элоиза
2000 Золотая пыль The Claim Люция
2001 Образцовый самец Zoolander Катинка
2002 Кукла Dummy Фангора
2002 Обитель зла Resident Evil Элис
2002 Дом на Турецкой улице The House on Turk Street Эрин
2002 Ну, ты и придурок! You Stupid Man Надин
2004 Обитель зла: Апокалипсис Resident Evil: Apocalypse Элис
2006 Ультрафиолет Ultraviolet Вайлет
2007 45-й калибр .45 Кейт
2007 Обитель зла - 3 Resident Evil: Extinction Элис
2008  Winter Queen Winter Queen Амалия Казимировна
2009 Идеальный побег A Perfect Getaway Сидни
2009 Четвёртый вид The Fourth Kind Эбби Тайлер
2010 Обитель зла в 3D: Жизнь после смерти Resident Evil: Afterlife Элис
2010 Стоун Stone Луситта, жена Стоуна
2010 Дрянная девчонка Dirty Girl Сью-Энн